X-vázaná dominanta. X-vázaný recesivní typ dědičnosti. Co jsou geny a chromozomy
Geny umístěné na pohlavních chromozomech se označují jako pohlavně vázané. Jsou distribuovány odlišně u mužů a žen. Pohlavně vázané geny mohou být umístěny jak na X, tak na Y chromozomech. Nicméně onemocnění vázaná na X mají praktický význam v klinické genetice; jako když je patologický gen umístěn na X chromozomu.
Distribuce znaku vázaného na X závisí na distribuci chromozomu X nesoucího abnormální gen. Vzhledem k tomu, že ženy mají dva chromozomy X a muži jeden, jsou možné následující varianty genotypu: pro muže - XAY, XAY, pro ženu - HAHA, HAHA, XAHA.
Recesivní X-linkový typ
Dědičnost onemocnění
X-vázané recesivní onemocnění (nebo rys) se vždy objevuje u mužů, kteří mají odpovídající gen, a u žen pouze v případech homozygotního stavu (což je extrémně vzácné). Příkladem X-vázaného recesivního onemocnění je hemofilie A, která se vyznačuje porušením srážlivosti krve v důsledku deficitu faktoru VIII – antihemofilního globulinu A. Rodokmen pacienta s hemofilií je znázorněn na Obr. IX.11. Klinicky se onemocnění projevuje častým déletrvajícím krvácením i při malé rance, krvácením do orgánů a tkání. Frekvence onemocnění je 1 na 10 000 novorozených chlapců. Pomocí výše uvedených označení je možné určit všechny možné genotypy u potomků nemocného muže i zdravé ženy (obr. IX. 12).
Podle schématu budou všechny děti fenotypově zdravé, ale genotypově jsou všechny dcery nositelkami genu pro hemofilii. Pokud se žena - nositelka genu pro hemofilii provdá za zdravého muže, jsou možné následující varianty genotypů potomků (obr. IX. 13).
Dcery budou v 50 % případů nositelkami patologického genu a u synů je 50% riziko, že onemocní hemofilií.
Tedy hlavní rysy X-linked recesivní dědičnost jsou následující:
1) onemocnění se vyskytuje převážně u mužů;
2) znamení (nemoc) se přenáší z nemocného otce přes jeho fenotypově zdravé dcery na polovinu jeho vnoučat;
3) nemoc se nikdy nepřenáší z otce na syna;
4) nosiči někdy vykazují subklinické známky patologie.
Dominantní X-vázaný způsob dědičnosti onemocnění
Na rozdíl od onemocnění s X-vázaným recesivním typem dědičnosti se onemocnění s X-vázaným dominantním typem dědičnosti vyskytují 2x častěji u žen než u mužů. Hlavní charakteristikou X-vázané dominantní dědičnosti je, že postižení muži přenášejí abnormální gen (nebo nemoc) na všechny své dcery, nikoli na své syny. Nemocná žena předá X-vázaný dominantní gen polovině svých dětí bez ohledu na pohlaví (obr. IX.14).
Charakteristiky rozložení pacientů v rodokmenu závisí na pohlaví postiženého rodiče (obr. IX. 15).
Rýže. 1X.14.
Rodokmen s X-vázanou dominantou
Typ dědičnosti onemocnění
(křivice odolná vůči vitaminu D)
Rýže. IX. patnáct.:
A - otec je nemocný (jedinec II-1 rodokmenu znázorněný na obr. IX. 14); b - nemocná matka (jedinec 1-2, obr. IX. 14) Hlavní znaky X-vázaného dominantního typu dědičnosti jsou následující:
1) onemocnění se vyskytuje u mužů a žen, ale u žen dvakrát častěji;
2) nemocný muž předává mutovanou alelu pouze svým dcerám, nikoli svým synům, protože tito dostávají Y-chromozom od svého otce;
3) nemocné ženy předávají mutovanou alelu polovině svých dětí bez ohledu na pohlaví;
4) ženy v případě nemoci trpí méně vážně (jsou heterozygoti) než muži (kteří jsou hemizygoti).
Normálně jsou geny umístěné na pohlavních chromozomech heterogametického pohlaví hemizygotní; sex, který tvoří odlišné typy pohlavní buňky. K hemizygotnosti dochází také v důsledku aneuploidie nebo delece, kdy je v genotypu zachován pouze jeden z páru alelických genů, což se může projevit jako recesivní mutace.
Nemoci charakterizované X-vázanými dominantní dědičnost, zahrnují křivici rezistentní vůči vitaminu D (křivici, kterou nelze léčit normálními dávkami vitaminu D), oro-faciálně-digitální syndrom (mnohočetné hyperplastické uzdičky jazyka, rozštěp rtu a patra, hypoplazie křídel nosu, asymetrické zkrácení prstů) a další nemoci.
Tato brožura poskytuje informace o tom, co je X vázaná dědičnost a jak se dědí nemoci vázané na X.
Co jsou geny a chromozomy?
Naše tělo se skládá z milionů buněk. Většina buněk obsahuje kompletní sadu genů. Lidé mají tisíce genů. Geny lze přirovnat k pokynům, které slouží k řízení růstu a koordinaci práce celého organismu. Geny jsou zodpovědné za mnoho vlastností našeho těla, jako je barva očí, krevní skupina nebo výška.
Obrázek 1: Geny, chromozomy a DNA
Geny jsou umístěny na vláknitých strukturách zvaných chromozomy. Normálně většina tělesných buněk obsahuje 46 chromozomů. Chromozomy nám předají rodiče – 23 od mámy a 23 od táty, takže často vypadáme jako naši rodiče. Máme tedy dvě sady 23 chromozomů nebo 23 párů chromozomů. Protože geny jsou umístěny na chromozomech, dědíme dvě kopie každého genu, jednu kopii od každého rodiče. Chromozomy (potažmo geny) jsou tvořeny chemickou sloučeninou zvanou DNA.
Obrázek 2: 23 párů chromozomů rozdělených podle velikosti; chromozom číslo 1 je největší. Poslední dva chromozomy jsou pohlavní chromozomy.
Chromozomy (viz obrázek 2), očíslované 1 až 22, jsou stejné u mužů i u žen. Takové chromozomy se nazývají autozomy. Chromozomy 23. páru se u žen a mužů liší a nazývají se pohlavní chromozomy. Existují 2 varianty pohlavních chromozomů: X-chromozom a Y-chromozom. Normálně mají ženy dva chromozomy X (XX), jeden z nich je přenášen od matky, druhý od otce. Normálně mají muži jeden chromozom X a jeden chromozom Y (XY), přičemž chromozom X se dědí od matky a chromozom Y od otce. Takže na obrázku 2 jsou zobrazeny mužské chromozomy, protože poslední, 23., pár je reprezentován kombinací XY.
Někdy dojde ke změně (mutaci) v jedné kopii genu, která naruší normální fungování genu. Taková mutace může vést ke vzniku genetického (dědičného) onemocnění, protože pozměněný gen nepředává tělu potřebné informace. Nemoci vázané na X jsou způsobeny změnami v genech chromozomu X.
Co je X-vázaná dědičnost?
Chromozom X obsahuje mnoho genů, které jsou velmi důležité pro růst a vývoj organismu. Chromozom Y je mnohem menší a obsahuje méně genů. Jak víte, ženy mají dva chromozomy X (XX), takže pokud se jedna kopie genu na chromozomu X změní, pak normální kopie na druhém chromozomu X může kompenzovat funkci změněného. V tomto případě je žena obvykle zdravou přenašečkou X-vázané choroby. Přenašeč je člověk, který nemá žádné známky onemocnění, ale má pozměněnou kopii genu. V některých případech mohou ženy vykazovat mírné projevy onemocnění.
Muži mají jeden chromozom X a jeden chromozom Y, takže když je jedna kopie genu na chromozomu X pozměněna, neexistuje žádná normální kopie genu, která by funkci kompenzovala. To znamená, že takový muž bude nemocný. Nemoci, které se dědí výše popsaným způsobem, se nazývají X-vázané recesivní. Příklady takových onemocnění jsou hemofilie, Duchennova svalová dystrofie a syndrom fragilního X.
X-vázaná dominantní dědičnost
Většina X-vázaných onemocnění je recesivní, ale ve vzácných případech jsou X-vázaná onemocnění dědičná jako dominantní. To znamená, že pokud má žena jednu pozměněnou a jednu normální kopii genu, pak to bude stačit k tomu, aby se nemoc projevila. Pokud muž zdědí pozměněnou kopii genu chromozomu X, rozvine se u něj nemoc, protože muži mají pouze jeden chromozom X. Postižené ženy mají 50% (1:2) pravděpodobnost, že budou mít postižené dítě, a stejné je to u dcer a synů. Nemocnému budou všechny jeho dcery nemocné a všichni jeho synové zdraví.
Jak se dědí nemoci vázané na X?
Pokud má přenašečka syna, pak může předat buď chromozom X s normální kopií genu, nebo chromozom X se změněnou kopií genu. Každý syn má tedy 50% (1:2) šanci, že zdědí změněnou kopii genu a onemocní. Zároveň je stejná 50% (1 ku 2) šance, že syn zdědí normální kopii genu a v takovém případě nebude mít nemoc. Tato pravděpodobnost je u každého syna stejná (obr. 3).
Pokud má přenašečka dceru, předá jí buď chromozom X s normální kopií genu, nebo chromozom X se změněnou kopií. Každá dcera má tedy 50% (1:2) šanci, že zdědí změněnou kopii genu, v takovém případě bude přenašečkou stejně jako její matka. Na druhou stranu existuje stejná 50% (1 ku 2) šance, že dcera zdědí normální kopii genu, v takovém případě bude zdravá a nebude přenašečkou (obrázek 3).
Obrázek 3: Jak se přenášejí recesivní choroby vázané na X od přenašeček
Obrázek 4: Jak se recesivní choroby vázané na X přenášejí z postižených mužů
Pokud má muž s X-vázanou chorobou dceru, vždy jí dá pozměněnou kopii genu. Je to proto, že muži mají pouze jeden chromozom X a ten vždy předávají svým dcerám. Všechny jeho dcery tedy budou přenašečkami (obrázek 4). Dcery jsou zpravidla zdravé, ale hrozí jim nemocné syny.
Pokud má muž s X-vázanou chorobou syna, pak mu nikdy nedá změněnou kopii genu. Je to dáno tím, že muži vždy předávají chromozom Y svým synům (pokud předají chromozom X, budou mít dceru). Všichni synové muže s X-vázaným onemocněním tak budou zdraví (obr. 4).
Co se stane, když je nemocný jako první v rodině nemocný?
Někdy může být dítě s X-vázanou genetickou poruchou prvním v rodině, u kterého byla porucha diagnostikována. To může být způsobeno skutečností, že ve spermii nebo vajíčku, ze kterého se vyvinul toto dítě, došlo k nové mutaci (změně) v genu. V tomto případě žádný z rodičů dítěte nebude přenašečem nemoci. Pravděpodobnost, že se těmto rodičům narodí další dítě se stejnou nemocí, je velmi malá. Nemocné dítě, které má pozměněný gen, jej však může v budoucnu předat svým dětem.
Test přenašeče a prenatální diagnostika (test během těhotenství)
Pro lidi, kteří mají v rodinné anamnéze X-vázanou recesivní dědičnou poruchu, existuje několik možností testování. U žen lze provést test na přenašečství, aby se zjistilo, zda jsou nositelkami mutací (změn) ve specifickém genu na chromozomu X. Tyto informace mohou být užitečné při plánování těhotenství. U některých onemocnění vázaných na X může být provedena prenatální diagnostika (tj. diagnostika během těhotenství), aby se zjistilo, zda dítě tuto nemoc zdědilo (více detailní informace prezentované v brožurách "Biopsie choriových klků" a "Amniocentéza").
Ostatní členové rodiny
Pokud má někdo ve vaší rodině onemocnění vázané na X nebo je přenašečem, možná to budete chtít probrat s ostatními členy vaší rodiny. To dá ženám ve vaší rodině příležitost, pokud si to přejí, nechat se vyšetřit (speciální krevní test), aby se zjistilo, zda jsou přenašečkami nemoci. Tyto informace mohou být důležité i pro příbuzné při diagnostice onemocnění. To může být zvláště důležité pro ty příbuzné, kteří mají nebo budou mít děti.
Pro některé lidi může být obtížné diskutovat o své genetické poruše s ostatními členy rodiny. Mohou se bát rušit členy rodiny. V některých rodinách kvůli tomu mají lidé potíže s komunikací a ztrácejí vzájemné porozumění s příbuznými.
Genetici mají obvykle zkušenosti s řešením takových rodinných situací a mohou vám pomoci probrat problém s ostatními členy rodiny.
Co je důležité mít na paměti
- Ženy, které jsou nositeli X-vázané choroby, mají 50% šanci, že předají změněnou kopii genu svým dětem. Pokud syn zdědí upravenou kopii po matce, bude nemocný. Pokud dcera zdědí upravenou kopii po matce, pak bude přenašečkou nemoci, stejně jako její matka.
- Muž s X-vázanou recesivní poruchou vždy předá změněnou kopii genu své dceři a ta bude přenašečkou. Pokud se však jedná o dominantní poruchu vázanou na X, pak bude postižena jeho dcera. Muž nikdy nepředá svému synovi změněnou kopii genu.
- Změněný gen nelze opravit – zůstává po celý život pozměněn.
- Změněný gen není nakažlivý, jeho nositelem může být například dárce krve.
- Lidé se často cítí provinile, že mají v rodině genetickou poruchu. Je důležité si uvědomit, že to není něčí chyba ani důsledek něčího jednání.
Nedílnou součástí několika forem patologie, například vitaminu
D-křivice. Fenotypovou manifestací onemocnění budou homozygoti i heterozygoti. Geneticky jsou možná různá manželství, ale informativní jsou ta, ve kterých bude otec nemocný. V manželství se zdravou ženou jsou pozorovány následující rysy dědičnosti patologií:
1) všichni synové a jejich děti budou zdraví, protože od jejich otce lze přenést pouze chromozom Y;
2) všechny dcery budou heterozygoti a fenotypově nemocní.
Těmito dvěma znaky se tento typ liší od autozomálně dominantního typu, u kterého je poměr nemocných a zdravých sourozenců 1:1 a je stejný pro děti a je nerozlišitelný od těch s autosomálně dominantním dědičným vzorem (1:1), a neměly by existovat žádné rozdíly mezi pohlavími. U mužů se nemoc projevuje silněji, protože postrádají kompenzační účinek normální uličky. V literatuře jsou popsány rodokmeny pro některá onemocnění s tímto typem přenosu, která nemají sourozence mužského pohlaví, protože těžký stupeň poškození způsobuje jejich intrauterinní smrt. Takový rodokmen vypadá zvláštně: v potomcích jsou pouze ženy, asi polovina z nich je nemocná, v anamnéze mohou být spontánní potraty a mrtvé porody mužských plodů.
Uvedené typy dědičnosti poskytují především monogenní onemocnění (určené mutací jednoho genu). Patologický stav však může záviset na dvou nebo více mutantních genech. Řada patologických genů má sníženou penetraci. Jejich přítomnost v genomu, a to i v homozygotním stavu, je přitom nezbytná, ale pro rozvoj onemocnění nepostačující. Ne všechny typy dědičnosti lidských nemocí tedy zapadají do tří výše uvedených schémat.
METODY STANOVENÍ PRIMÁRNÍ BIOCHEMICKÉ VADY.
Při zvažování historie objevu monogenních nozologických forem je jasně vidět, že nejdelší období, zhruba do poloviny 50. let, bylo spojeno s identifikací takových forem na základě klinického a genealogického zkoumání rodin. Toto období však není příliš produktivní. Například v současnosti identifikováno 18 genetických forem dědičných mukopolysacharidóz, způsobených mutacemi 11-12 různých genů, klinicky tvoří pouze dva mírně odlišné fenotypy a na základě klinického obrazu a typu dědičnosti byly objeveny pouze dvě nozologické jednotky - Hurler syndrom a Hunterův syndrom. Stejná situace se vyvinula u jiných tříd dědičných metabolických defektů. Odhalení a popis dědičných chorob by neměl být považován za úplný. V současné době je známo asi dva tisíce mendelovských patologických stavů. Teoreticky by se na základě celkového počtu strukturních genů v řádu 50-100 tisíc dalo předpokládat, že většina patologických mutovaných alel nebyla dosud objevena. I když se uznává, že mnohé z těchto mutací jsou smrtelné, zatímco jiné naopak neovlivňují závažné funkce a zůstávají klinicky nerozpoznané, pak i tak bychom měli očekávat objevování stále více nových forem dědičné patologie. Ale můžeme s jistotou říci, že nejběžnější a poskytující jasný klinický obraz nemoci již byl popsán. Nově objevené formy jsou výsledkem vzácných mutací. Navíc z genetického hlediska budou výsledkem mutace stejného genu, které však ovlivňují jeho nové struktury nebo se liší svou molekulární povahou (například mutace spíše v regulační než strukturální části genu). Proto jsou objevy nových mutantních alel, štěpení známých nemocí do geneticky odlišných forem neoddělitelné od spojení s tradiční klinickou genetickou analýzou nových genetických přístupů, které umožňují dosáhnout diskrétnějších a přibližnějších elementárních znaků.
První místo zaujímají biochemické metody. Biochemický přístup byl poprvé aplikován a ukázal se jako velmi plodný na začátku našeho století v klinické a genetické studii alkaptunurie. Výsledkem této studie bylo zjištění biochemického Mendelova příznaku u jednoho z dědičných onemocnění v podobě nadměrného vylučování kyseliny homogentisové močí a bylo navrženo, že existují podobná vrozená metabolická onemocnění s vlastním specifickým biochemickým defektem. . V současné době je v biochemické genetice popsáno více než 300 dědičných metabolických onemocnění se studovanou anomálií. V klinické praxi se pro biochemickou diagnostiku známých metabolických onemocnění využívá systém kvalitativních a semikvantitativních testů pro zjištění narušeného obsahu metabolických produktů (například nadměrné vylučování kyseliny fenylpyrohroznové u fenylketonurie nebo homocystinu u homocystinurie). aplikace různé druhy elektroforéza a chromatografie samostatně a v kombinaci, stejně jako další metody, umožňují určit, která metabolická vazba je přerušena. Ke zjištění, který enzym nebo jiný protein se podílí na metabolickém efektu a v čem spočívá změna proteinu, se používají zpravidla nejen biologické tekutiny, ale i buňky pacienta. komplexní metody stanovení obsahu enzymu, jeho katalytické aktivity a molekulární struktury.
K biochemickým metodám se připojují molekulárně genetické metody, které mají samostatný význam pro dešifrování povahy mutací přímo v DNA. Tradičně je jejich použití možné po detekci defektu v odpovídajícím genovém produktu, ale zatím je reálné pro pár případů patologie, např. pro mutace globinových genů.
Plodnost biochemických výzkumných metod je z velké části dána tím, že biochemická analýza biologických tekutin je doplněna analýzou tělesných buněk. Genetická biochemická analýza na buňkách se ukázala jako rozhodující při přechodu k biochemické diagnostice s analýzou metabolitů pro studium enzymů a strukturních proteinů, zejména buněčných receptorů.
To vedlo k objevu primárních defektů v molekulách bílkovin a mnoha dědičných chorob. Imunologické metody se svými schopnostmi blíží metodám biochemickým. O metodách hodnocení hladiny sérových imunoglobulinů různé třídy Základem je diagnostika a hloubkové studium genetických forem různých stavů dědičné imunodeficience, stejně jako stav buněčné imunity. Významné místo v arzenálu těchto metod zaujímají klasické sérologické reakce s erytrocyty nebo leukocyty ke stanovení stavu povrchových antigenů. V posledních letech se stále více používají radioimunochemické metody stanovení defektu hormonů a některých dalších biologicky aktivních látek.
Všechny tyto metody se používají k identifikaci biochemických defektů a molekulární podstaty mutací populačně-geografickým přístupem. Význam tohoto přístupu spočívá ve skutečnosti, že vzácné defekty a mutace se mohou vyskytovat převážně v určitých geografických oblastech v důsledku specifických podmínek lidského prostředí. Stačí si připomenout převažující rozšíření různých genoglobinopatií, zejména v oblastech malárie. Izolované populace s velkým počtem příbuzenských sňatků často sloužily jako zdroj objevů nových mutací díky častější izolaci homozygotů v recesivním stavu. Populačně-geografický přístup také pomáhá u velkých vzorků pacientů rychleji odlišit fenotypově podobné, ale geneticky odlišné mutace.
Geny umístěné na chromozomu X, stejně jako v autozomální dědičnosti, mohou být dominantní a recesivní. Hlavním rysem X-vázané dědičnosti je absence přenosu odpovídajícího genu z otce na syna, protože muži, kteří jsou hemizygotní (mají pouze jeden chromozom X), předávají svůj chromozom X pouze svým dcerám.
Pokud je dominantní gen lokalizován na X chromozomu, tento typ dědičnosti se nazývá X-vázaný dominantní. Vyznačuje se následujícími vlastnostmi:
Je-li nemocný otec, budou nemocné všechny dcery a všichni synové zdraví;
Nemocné děti se objevují pouze tehdy, je-li nemocný jeden z rodičů;
Zdraví rodiče budou mít všechny děti zdravé;
Nemoc lze vysledovat v každé generaci;
Pokud je matka nemocná, pak pravděpodobnost, že bude mít nemocné dítě, je 50 %, bez ohledu na pohlaví;
Nemocní jsou muži i ženy, ale obecně je v rodině 2x více nemocných žen než nemocných mužů.
Když je recesivní gen lokalizován na X chromozomu, typ dědičnosti se nazývá X-vázaný recesivní. Ženy jsou téměř vždy fenotypově zdravé (přenašečky); heterozygoti. Závažnost onemocnění závisí na stupni poškození reprodukčního systému. Tento typ dědičnosti se vyznačuje:
Nemoc postihuje především muže;
Onemocnění je pozorováno u mužských příbuzných probanda na straně matky;
Syn nikdy nedědí otcovu nemoc;
Pokud je proband nemocná žena, její otec je nutně nemocný a všichni její synové jsou také postiženi;
V manželství mezi nemocnými muži a zdravými homozygotními ženami budou všechny děti zdravé, ale dcery mohou mít nemocné syny;
V manželství nemocného muže a ženy, která je přenašečkou dcery: 50 % nemocných, 50 % přenašečů; synové: 50 % nemocných, 50 % zdravých.
V manželství mezi zdravým mužem a heterozygotní ženou bude pravděpodobnost nemocného dítěte: 50 % pro chlapce a 0 % pro dívky.
Sestry-přenašečky mají 50 % postižených synů a 50 % dcer přenašečů.
Rodokmen s X-recesivním typem dědičnosti
Rodokmen s X-dominantním typem dědičnosti
Typ dědičnosti vázaný na Y
Ve vzácných případech je pozorován otcovský nebo holandský typ dědičnosti v důsledku přítomnosti mutací v genech chromozomu Y.
Přitom onemocní pouze muži a přenesou svou nemoc na své syny přes chromozom Y. Na rozdíl od autozomů a chromozomu X, Y chromozom nese relativně málo genů (podle posledních údajů z mezinárodního katalogu genů OMIM jen asi 40).
Malá část těchto genů je homologní s geny chromozomu X, zbytek, který je přítomen pouze u mužů, se podílí na kontrole určování pohlaví a spermatogenezi. Y-chromozom tedy obsahuje geny SRY a AZF odpovědné za program sexuální diferenciace.
Mutace v kterémkoli z těchto genů vedou k abnormálnímu vývoji varlat a zablokování spermatogeneze, což vede k azoospermii. Takoví muži trpí neplodností, a proto se jejich nemoc nedědí. Muži se stížnostmi na neplodnost by měli být vyšetřeni na mutace v těchto genech. Mutace jednoho z genů umístěných na Y-chromozomu způsobují některé formy ichtyózy (rybí kůže) a zcela neškodné znamení - ochlupení boltce.
Tato vlastnost se přenáší po mužské linii. Y-chromozom obsahuje geny zodpovědné za růst ochlupení boltce, spermatogenezi (azoospermii), rychlost růstu těla, končetin, zubů.
Rodokmen s Y-vázanou dědičností
U poruch vázaných na X je abnormální gen umístěn na X chromozomu. X-vázaná onemocnění se významně liší od autozomálních onemocnění.
Protože ženy zdědí dvě kopie chromozomu X, mohou být heterozygotní a někdy homozygotní pro jakoukoli alelu v určitém lokusu. Proto se u žen geny vázané na X objevují stejným způsobem jako autozomální geny. V důsledku inaktivace chromozomu X (tento proces je náhodný a vyskytuje se v raných fázích embryogeneze u žen) je aktivní pouze jeden chromozom X v každé buňce těla. To znamená, že u žen heterozygotních pro mutantní X-vázanou alelu je normální genový produkt produkován v množství 50 % normálního, což se vyskytuje i u heterozygotů v autozomálně recesivních stavech. Obvykle toto množství genového produktu postačuje pro normální fenotypové projevy. Protože muž zdědí pouze jeden chromozom X, je hemizygotní pro všechny geny chromozomu X a všechny geny jsou exprimovány. V případě dědičného přenosu mutantního genu vázaného na X dochází k rozvoji fenotypových projevů onemocnění, protože chromozom Y neobsahuje normální alely, které mohou kompenzovat funkci mutantního genu.
X-vázaná recesivní dědičnost
Pro X-vázanou dědičnost recesivního typu jsou charakteristické následující znaky:
- výskyt onemocnění je výrazně vyšší u mužů;
- u heterozygotních nositelek fenotypové projevy onemocnění obvykle chybí;
- gen se přenáší z nemocného muže na všechny jeho dcery a syn kterékoli z jeho dcer má 50% riziko, že gen zdědí;
- mutantní gen se nepředává z otce na syna;
- mutantní gen může být přenášen přes řadu přenašeček, pak je spojení mezi všemi nemocnými muži navázáno přes přenašečky;
- významný podíl sporadických případů onemocnění je výsledkem nové mutace.
Existují situace, kdy je možný rozvoj fenotypových projevů X-vázané dědičnosti u žen. Pokud jsou oba rodiče přenašeči X-vázaného recesivního genu, dívka může dostat mutantní gen v homozygotním stavu. Ale vzhledem k tomu, že X vázaná dědičnost recesivního typu je vzácná, je tato situace nepravděpodobná (s výjimkou blízce příbuzných manželství). Dívky s Turnerovým syndromem, který je charakterizován sadou chromozomů 45,X, jsou hemizygotní pro všechny geny obsažené na chromozomu X; v tomto případě jsou exprimovány všechny geny obsažené ve všech lokusech chromozomu X, jako u mužů. A konečně, protože inaktivace chromozomu X je náhodná, u plodu se řídí zákonem normální distribuce. Proto je u malé části žen možná téměř úplná inaktivace jednoho X chromozomu. Tento patologický (asymetrický) vzorec inaktivace X-chromozomu je často pozorován u žen s fenotypovými projevy X-vázaných recesivních onemocnění.
Hemofilie A: typický příklad X-vázané recesivní dědičnosti. Hemofilie A (klasická hemofilie) je charakterizována nedostatkem srážecího faktoru VIII, který vede k prodlouženému krvácení po traumatu, ztrátě zubů, chirurgickému selhání, opětovnému krvácení po zastavení primárního krvácení a opožděnému krvácení. Nástup klinických projevů a frekvence krvácivých epizod závisí na koagulační aktivitě faktoru VIII; Existují těžké a mírné formy onemocnění. Těžké případy jsou většinou diagnostikovány v kojeneckém věku, mírné případy nemusí být rozpoznány až do dospívání resp střední věk. V důsledku asymetrické inaktivace X-chromozomu může u 10 % přenašeček dojít k mírnému krvácení.
Diagnóza hemofilie A se stanoví stanovením nízké koagulační aktivity faktoru VIII za předpokladu, že normální úroveň von Willebrandův faktor. Molekulárně genetické vyšetření identifikuje asi u 90 % pacientů mutace zodpovědné za rozvoj onemocnění. Tuto studii není nutné provádět ve všech případech, ale je docela dostupná. Molekulárně genetické testování se používá pro genetické poradenství ohrožených rodinných příslušníků a někdy i pro diagnostiku případů onemocnění s mírnými klinickými projevy.
Hemofilie A má X-vázanou recesivní dědičnost. Riziko rozvoje onemocnění u sourozenců probandů závisí na tom, zda je matka nositelkou mutantního genu. Riziko přenosu mutantního genu B8 od přenašečky je 50% s každým těhotenstvím. Pokud se mutace přenese na syny, rozvinou se u nich fenotypové projevy nemoci; dcery, kterým je mutace předána, se stávají přenašečkami mutace. Postižení muži přenesou mutaci na všechny dcery, nikoli na syny.
X-vázaná dědičnost dominantního typu
X-vázané choroby jsou považovány za dominantní, pokud se onemocnění pravidelně vyskytuje u heterozygotních přenašeček. Charakteristické rysy X-vázané dominanty:
- onemocnění se fenotypově projevuje u všech dcer a nevyvíjí se u synů nemocného muže;
- u synů a dcer nemocných žen je riziko zdědění nemoci 50%;
- vzácná dominantní onemocnění vázaná na X jsou častější u žen, ale onemocnění u žen je charakterizováno mírnějšími (byť variabilními) fenotypovými projevy.
Je známo pouze několik onemocnění s X-vázanou dominantní dědičností. Jednou z nich je hypofosfatemická křivice. Přestože jsou postižena obě pohlaví, u mužů je onemocnění závažnější. Některá vzácná X-vázaná onemocnění se vyskytují téměř výhradně u žen, protože hemizygotní pro tento gen u plodů mužského pohlaví vede ke smrti. Patří mezi ně pigmentová inkontinence, která se projevuje poškozením kůže, vlasů, zubů a nehtů. Kožní léze prochází charakteristickými stádii, počínaje tvorbou puchýřů na kůži v kojeneckém věku, poté se objeví bradavičnaté vyrážky (a přetrvávají několik měsíců), případně ustoupí oblastem hyper- a hypopigmentace. Je pozorována alopecie, hypodoncie, abnormální tvar zubů a dystrofické změny na nehtech. Někteří pacienti mají retinální vaskulární anomálie predisponující k odchlípení sítnice nízký věk, psychomotorická retardace nebo mentální retardace. Diagnóza onemocnění pigmentové inkontinence je stanovena klinicky a v některých případech potvrzena kožní biopsií. Postižené samice mají 50% riziko přenosu mutantní alely IKBKG na potomky. Postižený mužský plod není životaschopný. Odhadované procento živě narozených dětí je 33 % nepostižených dívek, 33 % postižených dívek a 33 % zdravých chlapců.
