Зчеплений хромосомою домінантний. Х-зчеплений рецесивний тип успадкування. Що таке гени та хромосоми
Гени, локалізовані в статевих хромосомах, позначають як зчеплені зі статтю. Вони по-різному розподіляються у чоловіків та жінок. Зчеплені зі статтю гени можуть розташовуватися як на X, так і на Y-хромосомі. Однак у клінічній генетиці практичне значення мають Х-зчеплені захворювання, тобто. такі коли патологічний ген розташований на Х-хромосомі.
Розподіл Х-зчепленої ознаки залежить від розподілу Х-хромосоми, що несе аномальний ген. Враховуючи, що у жінок є дві Х-хромосоми, а у чоловіків одна, можливі наступні варіанти генотипів: у чоловіка – ХАY, ХаY, у жінки – ХАХА, ХАХа, ХаХа.
Рецесивний Х-зчеплений тип
Спадкування захворювання
Х-зчеплене рецесивне захворювання (або ознака) завжди проявляється у чоловіків, які мають відповідний ген, а у жінок-тільки у випадках гомозиготного стану (що спостерігається вкрай рідко). Прикладом Х-зчепленого рецесивного захворювання є гемофілія А, що характеризується порушенням згортання крові внаслідок дефіциту VIII фактора - антигемофільного глобуліну А. Родовід хворого з гемофілією представлений на рис. IX.11. Клінічно захворювання проявляється частими тривалими кровотечами навіть за невеликого поранення, крововиливами в органи та тканини. Частота захворювання становить 1 на 10000 новонароджених хлопчиків. Використовуючи наведені вище позначення, можна визначити всі можливі генотипи у потомстві хворого чоловіка та здорової жінки (рис. IX. 12).
Згідно зі схемою всі діти будуть фенотипно здорові, але генотипово всі дочки є носіями гена гемофілії. Якщо жінка – носій гена гемофілії, вийде заміж за здорового чоловіка, можливі наступні варіанти генотипів потомства (рис. IX. 13).
Дочки в 50% випадків будуть носіями патологічного гена, а для синів існує 50% ризик бути хворим на гемофілію.
Таким чином, основними ознаками Х-зчепленого рецесивного наслідуванняє такі:
1) захворювання зустрічається переважно в осіб чоловічої статі;
2) ознака (захворювання) передається від хворого батька через його фенотипно здорових дочок половині його онуків;
3) захворювання ніколи не передається від батька до сина;
4) у носіїв інколи виявляються субклінічні ознаки патології.
Домінантний Х-зчеплений тип успадкування захворювання
На відміну від захворювань з Х-зчепленим рецесивним типом успадкування захворювання з Х-сцсштенным домінантним типом успадкування зустрічаються в 2 рази частіше у жінок, ніж у чоловіків. Головна характеристика Х-зчепленого домінантного наслідування полягає в тому, що хворі чоловіки передають аномальний ген (або захворювання) всім дочкам і не передають його синам. Хвора жінка передає Х-зчеплений домінантний ген половині своїх дітей незалежно від статі (рис. IX.14).
Особливості розподілу хворих на родоводі залежать від статі ураженого батька (рис. IX. 15).
Рис. 1Х.14.
Родовід з Х-зчепленим домінантним
Типом успадкування захворювання
(Вітамін-Д-резистентний рахіт)
Рис. IX. 15.:
А - хворий батько (індивід II-1 родоводу, наведеного на рис. IX. 14); б - хвора мати (індивід 1-2, рис. IX. 14) Основними ознаками Х-зчепленого домінантного типу успадкування є такі:
1) хвороба зустрічається у чоловіків та жінок, але у жінок у два рази частіше;
2) хворий чоловік передає мутантний алель тільки своїм дочкам, а не синам, оскільки останні одержують від батька Y-хромосому;
3) хворі жінки передають мутантний аллель половині своїх дітей незалежно від статі;
4) жінки у разі хвороби страждають менш тяжко (вони гетерозиготи), ніж чоловіки (які є гемізиготами).
У нормі гемізиготними є гени, локалізовані у статевих хромосомах у гетерогаметної статі, тобто. статі, що утворює різні типистатевих клітин. Гемізиготність виникає також внаслідок анеуплоїдії або делеції, коли в генотипі зберігається лише один з пари алельних генів, який може виявитися як рецесивна мутація.
До захворювань, що характеризуються Х-зчепленим домінантним наслідуванням, відносяться вітамін-Д-резистентний рахіт (рахіт, що не піддається лікуванню звичайними дозами вітаміну Д), рото-лице-пальцевий синдром (множинні гіперплазовані вуздечки язика, ущелини губи та піднебіння, гіпоплазія крил носа, асиметричне укорочення хвороб).
Дана брошура містить інформацію про те, що таке Х-зчеплене успадкування та яким чином успадковуються Х-зчеплені захворювання.
Що таке гени та хромосоми?
Наше тіло складається з мільйонів клітин. Більшість клітин містять повний набір генів. Людина має тисячі генів. Гени можна порівняти з інструкціями, які використовуються для контролю зростання та узгодженої роботи всього організму. Гени відповідають за безліч ознак нашого організму, наприклад, за колір очей, групу крові чи ріст.
Малюнок 1: Гени, хромосоми та ДНК
Гени розташовані на ниткоподібних структурах, які називаються хромосомами. У нормі, у більшості клітин організму міститься 46 хромосом. Хромосоми передаються нам від батьків – 23 від мами, та 23 від тата, тому ми часто схожі на своїх батьків. Таким чином, у нас два набори по 23 хромосоми, або 23 пари хромосом. Так як на хромосомах розташовані гени, ми успадковуємо дві копії кожного гена, по одній копії від кожного з батьків. Хромосоми (отже, і гени) складаються з хімічної сполуки, яка називається ДНК.
Малюнок 2: 23 пари хромосом, розподілені за розміром; хромосома під номером 1 – найбільша. Дві останні хромосоми – статеві.
Хромосоми (див. малюнок 2), пронумеровані від 1 до 22, однакові у чоловіків та жінок. Такі хромосоми називають аутосом. Хромосоми 23 пари різні у жінок і чоловіків, і їх називають статевими хромосомами. Є 2 варіанти статевих хромосом: Х-хромосома та Y-хромосома. У нормі у жінок є дві Х-хромосоми (ХХ), одна з них передається від матері, інша - від батька. У нормі у чоловіків присутні одна X-хромосома та одна Y-хромосома (XY), при цьому Х-хромосома передається від матері, а Y-хромосома – від батька. Так, на Малюнку 2 зображені хромосоми чоловіка, так як остання, 23-а пара представлена поєднанням XY.
Іноді в одній копії гена виникає зміна (мутація), що порушує нормальну роботу гена. Така мутація може призвести до розвитку генетичного (спадкового) захворювання, оскільки змінений ген не передає необхідну інформацію організму. Х-зчеплені захворювання обумовлені змінами в генах Х-хромосоми.
Що таке Х-зчеплене успадкування?
Х-хромосома містить багато генів, які дуже важливі для зростання і розвитку організму. Y-хромосома набагато менша за розміром і містить менше генів. Як відомо, у жінок дві Х-хромосоми (ХХ), тому якщо одна копія гена на Х-хромосомі змінена, то нормальна копія на другій Х-хромосомі може компенсувати функцію зміненої. У цьому випадку жінка, як правило, є здоровою носієм Х-зчепленого захворювання. Носієм називають людину, у якої відсутні ознаки захворювання, але є змінена копія гена. У деяких випадках у жінок можуть бути помірно виражені прояви захворювання.
У чоловіків присутні одна Х та одна Y хромосоми, тому у разі коли одна копія гена на Х-хромосомі змінена, нормальна копія гена для компенсації функції відсутня. Це означає, що такий чоловік буде хворим. Захворювання, які успадковуються вищеописаним чином, називаються Х-зчепленими рецесивними. Прикладами таких захворювань є гемофілія, м'язова дистрофія Дюшенна та синдром фрагільної Х-хромосоми.
Х-зчеплене домінантне успадкування
Більшість Х-зчеплених захворювань є рецесивними, однак у поодиноких випадках Х-зчеплені захворювання успадковуються як домінантні. Це означає, що якщо у жінки буде одна змінена та одна нормальна копії гена, то цього буде достатньо, щоб захворювання виявилося. Якщо чоловік успадкував змінену копію гена Х-хромосоми, то у нього виявиться захворювання, оскільки у чоловіків лише одна Х-хромосома. У хворих жінок ймовірність народження хворої дитини становить 50% (1 із 2), і вона однакова для дочок та синів. У хворого чоловіка всі дочки будуть хворі, а всі сини будуть здорові.
Як успадковуються Х-зчеплені захворювання?
Якщо у жінки-носійниці син, то вона може йому передати або Х-хромосому із нормальною копією гена, або Х-хромосому із зміненою копією гена. Таким чином, кожен син має шанс 50% (1 з 2) успадкувати змінену копію гена та захворіти. У той же час існує такий же шанс - 50% (1 з 2), що син успадкує нормальну копію гена, і в цьому випадку він не матиме захворювання. Ця ймовірність однакова кожному за сина (Рис. 3).
Якщо у жінки-носійки дочка, вона передасть або Х-хромосому з нормальною копією гена, або Х-хромосому зі зміненою копією. Таким чином, кожна дочка має шанс 50% (1 із 2) успадкувати змінену копію гена, у цьому випадку вона буде носієм, як і її мати. З іншого боку, існує такий самий шанс - 50% (1 з 2), що дочка успадкує нормальну копію гена, і в цьому випадку вона буде здорова і не буде носієм (Рис. 3).
Малюнок 3: як Х-зчеплені рецесивні захворювання передаються від жінок-носіїв
Рисунок 4: як Х-зчеплені рецесивні захворювання передаються від хворих чоловіків
Якщо у чоловіка, хворого на Х-зчеплене захворювання, дочка, то він завжди передасть їй змінену копію гена. Це пов'язано з тим, що чоловіки мають лише одну Х-хромосому, і вони завжди передають її своїм дочкам. Таким чином, усі його дочки будуть носіями (Мал. 4). Як правило, дочки здорові, але мають ризик народження хворих синів.
Якщо у чоловіка, хворого на Х-зчеплене захворювання, син, то він ніколи не передасть йому змінену копію гена. Це пов'язано з тим, що чоловіки завжди передають своїм синам Y-хромосому (якщо вони передають Х-хромосому, у них буде дочка). Таким чином, всі сини чоловіка, хворого на Х-зчеплене захворювання, будуть здорові (Рис. 4).
Що відбувається в тому випадку, якщо пацієнт є першим у сім'ї, у кого виявлено дане захворювання?
Іноді дитина з Х-зчепленим генетичним захворюванням може бути першою у сім'ї, у кого виявлено дане захворювання. Це може пояснюватися тим, що в сперматозоїді або яйцеклітині, з яких розвинувся дана дитина, відбулася нова мутація (зміна) у гені У цьому випадку жоден із батьків дитини не буде носієм захворювання. Імовірність народження у цих батьків іншої дитини з таким самим захворюванням дуже мала. Однак, хвора дитина, у якої з'явився змінений ген, у майбутньому може передати її своїм дітям.
Тест на визначення носійства та пренатальна діагностика (тест під час вагітності)
Для людей, які мають сімейний анамнез Х-зчепленого рецесивного спадкового захворювання, існує кілька можливостей для обстеження. Аналіз на виявлення носійства може бути проведений у жінок з метою визначення, чи є носіями мутацій (змін) у певному гені Х-хромосоми. Ця інформація може бути корисною при плануванні вагітності. Для деяких Х-зчеплених захворювань можливе проведення пренатальної діагностики (тобто діагностики під час вагітності) для визначення, чи успадкував дитина захворювання (більше Детальна інформаціяпредставлена в брошурах «Біопсія ворсин хоріона» та «Амніоцентез»).
Інші члени сім'ї
Якщо хтось у Вашій родині хворий на Х-зчеплене захворювання або є носієм, можливо, Ви захочете обговорити це з іншими членами Вашої родини. Це надасть можливість жінкам у Вашій родині, за бажання пройти обстеження (спеціальний аналіз крові) для визначення, чи є вони носіями захворювання. Ця інформація також може бути важливою для родичів при діагностиці захворювання. Це може бути особливо важливим для тих родичів, у яких є або будуть діти.
Деяким людям може бути важко обговорювати своє генетичне захворювання з іншими членами сім'ї. Вони можуть боятися завдати занепокоєння членам сім'ї. У деяких сім'ях люди через це відчувають складнощі у спілкуванні та втрачають взаєморозуміння з родичами.
Лікарі-генетики зазвичай мають великий досвід у вирішенні подібних сімейних ситуацій і можуть допомогти Вам в обговоренні проблеми з іншими членами сім'ї.
Що важливо пам'ятати
- Жінки-носійки Х-зчепленого захворювання мають можливість 50% передати своїм дітям змінену копію гена. Якщо змінену копію від матері успадковує син, він буде хворий. Якщо змінену копію від матері успадковує дочка, вона буде носієм захворювання, як і її мати.
- Чоловік із Х-зчепленим рецесивним захворюванням завжди передає змінену копію гена своєї доньки, і вона буде носієм. Однак, якщо це Х-зчеплене домінантне захворювання, його дочка буде хвора. Чоловік ніколи не передає змінену копію гена своєму синові.
- Змінений ген не можна виправити – він залишається зміненим на все життя.
- Змінений ген не заразний, наприклад його носій може бути донором крові.
- Люди часто відчувають почуття провини у зв'язку з тим, що в їх сім'ї є генетичне захворювання. Важливо пам'ятати, що це не є чиєюсь провиною чи наслідком чиїхось дій.
Притаманний небагатьом формам патології, наприклад, вітамін
D-рахіту. Фенотипові прояви захворювання матимуть як гомозиготи, так і гетерозиготи. Генетично можливі різні шлюби, але інформативними є ті, де хворим буде батько. У шлюбі зі здоровою жінкою спостерігаються такі особливості успадкування патологій:
1) всі сини та їхні діти будуть здоровими, тому що від батька їм може бути передана лише Y-хромосома;
2) усі дочки будуть гетерозиготами, причому фенотипно хворими.
Цими двома особливостями даний тип відрізняється від аутосомно-домінантного типу, при якому співвідношення хворих і здорових сибсов становить 1:1 і однаково для дітей не відрізняються від таких при аутосомно-домінантному топі успадкування (1:1), і статевих відмінностей також не повинно бути. Відзначається сильніший прояв захворювання у чоловіків, оскільки у них відсутня компенсуюча дія нормальної алеї. У літературі описані родоводи при деяких хворобах з цим типом передачі, які не мають сибсів чоловічої статі, оскільки сильний ступінь ураження викликає їх внутрішньоутробну загибель. Такий родовід виглядає своєрідно: у потомстві лише жінки, близько половини їх хворі, в анамнезі можуть значитися спонтанні аборти та мертвонародження плодів чоловічої статі.
Перелічені типи успадкування передбачають головним чином моногенні захворювання (що визначаються мутацією одного гена). Однак патологічний стан може залежати від двох та більше мутантних генів. Ряд патологічних генів має знижену пенетрантність. При цьому присутність їх у геномі, навіть у гомозиготному стані, потрібна, але недостатньо для розвитку хвороби. Таким чином, не всі типи успадкування хвороб людини укладаються в три перелічені вище схеми.
МЕТОДИ ВИЗНАЧЕННЯ ПЕРВИННОГО БІОХІМІЧНОГО ДЕФЕКТУ.
При розгляді історії відкриття моногенних нозологічних форм добре видно, що найтриваліший, приблизно середини 50-х, її період пов'язані з виділенням таких форм з урахуванням клініко-генеалогічного обстеження сімей. Цей період, проте, не є дуже результативним. Наприклад, виділені в даний час 18 генетичних форм спадкових мукополісахаридозів, обумовлені мутаціями 11-12 різних генів, клінічно формують всього два фенотипи, що не сильно відрізняються, і на підставі клінічної картини і типу спадкування були відкриті тільки дві нозологічні одиниці - синдром Гурлер і синдром Хантера. Таке саме становище склалося коїться з іншими класами спадкових дефектів обміну речовин. Виявлення та опис спадкових хвороб не слід вважати закінченим. В даний час відомо близько двох тисяч патологічних менделюючих станів. Теоретично, виходячи із загальної кількості структурних генів близько 50-100 тисяч, можна було б вважати, що більшість патологічних мутантних алелів ще не відкрито. Навіть якщо визнати, що багато таких мутацій летальні, а інші, навпаки, не зачіпають серйозних функцій і проходять клінічно нерозпізнаними, то й тоді слід очікувати продовження відкриття нових форм спадкової патології. Але можна з упевненістю сказати, що найпоширеніші та дають чітку клінічну картину хвороби вже описані. Знову відкриваються форми є наслідком рідкісних мутацій. Крім того, з генетичної точки зору, приведуть мутації того ж гена, але які зачіпають нові його структури або є іншими за своєю молекулярною природою (наприклад, мутації в регуляторній, а не структурній частині гена). Ось чому відкриття нових мутантних алелів, дроблення відомих хвороб на генетично різні форми невіддільні від підключення до традиційного клініко-генетичного аналізу нових генетичних підходів, які дозволяють виходити на більш дискретні і наближаються до елементарних ознак.
Перше місце у своїй займають біохімічні методи. Вперше біохімічний підхід був застосований і виявився дуже плідним на початку ХХ століття при клініко-генетичному вивченні алькаптунурії. Саме в результаті цього дослідження для однієї із спадкових хвороб було знайдено біохімічну менделюючу ознаку, у формі надмірного виділення із сечею гомогентизинової кислоти та висловлено припущення, що існують подібні вроджені хвороби обміну речовин зі своїм специфічним боїхімічним дефектом. В даний час у біохімічній генетиці описано понад 300 спадкових хвороб обміну речовин із вивченою аномалією. У клінічній практиці для біохімічної діагностики відомих хвороб обміну речовин застосовують систему якісних та напівкількісних тестів, за допомогою яких вдається вловити порушений вміст продуктів обміну (наприклад, надмірне виділення із сечею фенілпіровіноградної кислоти при фенілкетонурії або гомоцистину). Застосування різних видівелектрофорезу та хромотографії окремо і в комбінації, а також інших методів дозволяє встановити, яка метаболічна ланка порушена. Для з'ясування того, який фермент або інший білок залучений до метаболічного ефекту і в чому полягає зміна білка, використовують, як правило, не тільки біологічні рідини, а й клітини хворого. складні методивизначення вмісту ферменту, його каталітичної активності та молекулярної структури.
До біохімічних методів примикають самостійні значення для розшифровки природи мутацій безпосередньо в ДНК молекулярно-гентичні методи. Традиційно їх застосування можливе після виявлення дефекту у відповідному генному продукті, проте поки що воно реальне для деяких випадків патології, наприклад, для мутацій глобінових генів.
Плідність біохімічних методів дослідження значною мірою бусловлена тим, що біохімічний аналіз біологічних рідин доповнений аналізом клітин організму. Генетичний біохімічний аналіз на клітинах виявився вирішальним у переході до біохімічної діагностики з аналізом метаболітів на дослідження безпосередньо ферментів та структурних білків, зокрема клітинних рецепторів.
Це призвело до відкриття первинних дефектів білкових молекул та багатьох спадкових хвороб. Близькі біохімічні методи за своїми можливостями імунологічні методи. На методах оцінки рівня сироваткових імуноглобулінів різних класів, а також стану клітинного імунітету заснована діагностика та поглиблене вивчення генетичних форм різних спадкових імундефіцитних станів. Чільне місце в арсеналі цих методів займають класичні серологічні реакції з еритроцитами або лейкоцитами визначення стану поверхневих антигенів. Останніми роками дедалі ширше застосування отримують радиоиммунохимические методи визначення дефекту гормонів та інших біологічно активних речовин.
Усі зазначені методи застосовуються виявлення біохімічних дефектів і молекулярної природи мутацій з популяційно-географічним підходом. Значення цього підходу полягає в тому, що рідкісні дефекти та мутації можуть виникати переважно в якихось певних географічних регіонах у зв'язку зі специфічними умовами навколишнього середовища. Досить згадати про переважне поширення різних геноглобінопатій, особливо у зонах поширення малярії. Ізольовані популяції з великою кількістю кревних шлюбів нерідко служили джерелом відкриття нових мутацій у зв'язку з частішим вищепленням гомозигот при рецесивному стані. Популяційно-географічний підхід допомагає також за великих вибірках хворих швидше диференціювати фенотипно подібні, але генетично різні мутації.
Гени, локалізовані в Х-хромосомі, так само як і при аутосомному наслідуванні, можуть бути домінантними та рецесивними. Головною особливістю Х-зчепленого наслідування є відсутність передачі відповідного гена батька – синові, т.к. чоловіки, будучи гемізиготними (мають лише одну Х-хромосому) передають свою Х-хромосому лише дочкам.
Якщо в Х-хромосомі локалізується домінантний ген, такий тип успадкування називається Х-зчепленим домінантним. Для нього характерні такі ознаки:
Якщо батько хворий, то всі дочки будуть хворі, а всі сини здорові;
Хворі діти з'являються тільки в тому випадку, якщо хворий один із батьків;
У здорових батьків усі діти будуть здорові;
Захворювання простежується у кожному поколінні;
Якщо мати хвора, то ймовірність народження хворої дитини дорівнює 50% незалежно від статі;
Хворіють як чоловіки, так і жінки, але загалом хворих жінок у сім'ї вдвічі більше, ніж хворих чоловіків.
При локалізації в Х-хромосомі рецесивного гена тип успадкування називається Х-зчепленим рецесивним. Жінки в більшості випадків фенотипно здорові (носії), тобто. гетерозиготи. Тяжкість хвороби залежить від ступеня ураження репродуктивної системи. Для цього типу успадкування характерні:
Захворюванням уражаються переважно особи чоловічої статі;
Захворювання спостерігається у чоловічих родичів пробанда по материнській лінії;
Син ніколи не успадковує захворювання батька;
Якщо пробанд – хвора жінка, її батько обов'язково хворий, і навіть уражені її сини;
У шлюбі між хворими чоловіками та здоровими гомозиготними жінками всі діти будуть здорові, але у дочок можуть бути хворі сини;
У шлюбі хворого чоловіка та жінки-носійки дочки: 50% -хворі, 50% - носійниці; сини: 50% – хворі, 50% – здорові.
У шлюбі між здоровим чоловіком та гетерозиготною жінкою ймовірність народження хворої дитини складе: 50% – для хлопчиків та 0% – для дівчаток.
Сестри-носійниці мають 50% хворих синів та 50% дочок-носійок.
Родовід з Х-рецесивним типом успадкування
Родовід з Х-домінантним типом успадкування
Y-зчеплений тип успадкування
У поодиноких випадках спостерігається батьківський чи голандричний тип успадкування, зумовлений присутністю мутацій у генах Y-хромосоми.
При цьому хворіють та передають через Y-хромосому своє захворювання синам тільки чоловіки. На відміну від аутосом та Х-хромосоми, Y-хромосоманесе порівняно мало генів (за останніми даними міжнародного каталогу генів OMIM, лише близько 40).
Невелика частина таких генів гомологічна генам X-хромосоми, решта присутніх тільки у чоловіків, беруть участь у контролі детермінації статі та сперматогенезу. Так, на Y-хромосомі знаходяться гени SRY та AZF, відповідальні за програму статевого диференціювання.
Мутації в будь-якому з цих генів призводять до порушень розвитку яєчок та блоку сперматогенезу, що виражається в азооспермії. Такі чоловіки страждають на безпліддя, і тому їхнє захворювання не успадковується. Чоловіків зі скаргами на безплідність необхідно обстежити наявність мутацій у зазначених генах. Мутаціями в одному з генів, розташованих на Y-хромосомі, зумовлені деякі форми іхтіозу (риб'яча шкіра), і абсолютно невинна ознака - оволосіння вушної раковини.
Ознака передається по чоловічій лінії. У Y-хромосомі є гени, що відповідають за оволосіння вушної раковини, сперматогенез (азооспермія), інтенсивність росту тіла, кінцівок, зубів.
Родовід з Y-зчепленим типом успадкування
При Х-зчеплених захворюваннях аномальний ген знаходиться на Х-хромосомі. Х-зчеплені захворювання значно відрізняються від аутосомних захворювань.
Оскільки особи жіночої статі успадковують дві копії Х-хромосоми, вони можуть бути гетерозиготні і іноді гомозиготні за будь-яким алелем у певному локусі. Тому у жінок Х-зчеплені гени виявляються так само, як аутосомні гени. В результаті інактивації Х-хромосоми (цей процес носить випадковий характер і відбувається на ранніх етапах ембріогенезу в осіб жіночої статі) у кожній клітині організму активна лише одна X-хромосома. Отже, у жінок, гетерозиготних за мутантним Х-зчепленим алелем, продукт нормального гена виробляється у кількості 50 % від нормального, що відбувається і у гетерозигот при аутосомно-рецесивних станах. Зазвичай такої кількості гена достатньо для нормальних фенотипічних проявів. Оскільки чоловік успадковує лише одну Х-хромосому, він гемізиготний по всіх генах Х-хромосоми, і всі гени експресуються. У разі спадкової передачі Х-зчепленого мутантного гена розвиваються фенотипові прояви захворювання, оскільки У-хромосома не містить нормальних алелів, здатних компенсувати функцію мутантного гена.
Х-зчеплене успадкування рецесивного типу
Для Х-зчепленого успадкування рецесивного типу характерні такі ознаки:
- частота народження захворювання значно вище у чоловіків;
- у гетерозиготних жінок-носіїв фенотипові прояви захворювання зазвичай відсутні;
- ген передається від хворого чоловіка всім його дочкам, і в сина будь-якої з його дочок ризик успадкування гена становить 50%;
- мутантний ген не передається від батька до сина;
- мутантний ген може передаватися через серію носіїв жіночої статі, тоді зв'язок між хворими чоловіками встановлюється через жінок-носіїв;
- Значна частина спорадичних випадків захворювання є наслідком нової мутації.
Існують ситуації, у яких можливий розвиток фенотипічних проявів Х-зчепленого наслідування в осіб жіночої статі. Якщо обидва батьки є носіями Х-зчепленого рецесивного гена, дівчинка може отримати мутантний ген у гомозиготному стані. Але у зв'язку з тим, що Х-зчеплене успадкування рецесивного типу буває рідко, ця ситуація є малоймовірною (за винятком близькоспоріднених шлюбів). Дівчатка із синдромом Тернера, для якого характерний набір хромосом 45,X, є гемізиготами по всіх генах, що містяться на Х-хромосомі; у цьому випадку експресуються всі гени, що містяться у всіх локусах Х-хромосоми, як у чоловіків. Нарешті, оскільки інактивація Х-хромосоми має випадковий характер, у плода вона підпорядковується закону нормального розподілу. Тому в невеликої частини жінок можлива повна інактивація однієї Х-хромосоми. Такий патологічний (асиметричний) характер інактивації Х-хромосоми часто спостерігається у жінок із фенотиповими проявами X-зчеплених рецесивних захворювань.
Гемофілія А: типовий приклад Х-зчепленого успадкування рецесивного типу. Гемофілія А (класична гемофілія) характеризується дефіцитом фактора VIII згортання, що призводить до тривалих кровотеч після травм, випадання зубів, неможливості хірургічних, рецидивів кровотечі після зупинки первинної кровотечі та відстрочених кровотеч. Дебют клінічних проявів та частота епізодів кровотечі залежать від коагулюючої активності фактора VIII; існують важкі та легкі форми захворювання. Тяжкі випадки зазвичай діагностуються в дитячому віці, легкі випадки можуть залишатися не розпізнаними до підліткового або зрілого віку. Внаслідок асиметричної інактивації Х-хромосоми у 10% жінок-носіїв можуть бути кровотечі легкого ступеня тяжкості.
Діагноз гемофілії А встановлюється щодо низької коагулюючої активності фактора VIII за умови нормального рівняфактор Віллебранда. Молекулярно-генетичне дослідження виявляє відповідальні розвиток захворювання мутації приблизно в 90 % пацієнтів. Немає необхідності проводити це дослідження у всіх випадках, але воно цілком доступне. Молекулярно-генетичне дослідження застосовується при генетичному консультуванні членів сім'ї із групи ризику та іноді для діагностики випадків захворювання з легкими клінічними проявами.
Гемофілія А має Х-зчеплене успадкування рецесивного типу. Ризик розвитку захворювання у сиблінгів пробанда залежить від того, чи мати носієм мутантного гена. Ризик передачі мутантного гена Б8 від жінки-носія становить 50% при кожній вагітності. Якщо мутація передається синам, вони розвиваються фенотипові прояви захворювання; Дочки, яким передається мутація, стають носіями мутації. Хворі чоловіки передають мутацію всім дочкам, не синам.
Х-зчеплене успадкування домінантного типу
Х-зчеплені захворювання розглядаються як домінантні, якщо захворювання регулярно проявляється у гетерозиготних жінок-носіїв. Характерні особливості Х-зчепленого домінантного:
- захворювання фенотипно проявляється у всіх дочок і не розвивається у синів хворого чоловіка;
- у синів та дочок хворих жінок ризик передачі захворювання у спадок становить 50%;
- рідкісні Х-зчеплені домінантні захворювання найчастіше зустрічаються у жінок, проте захворювання у жінок характеризується легшими (хоча й варіабельними) фенотиповими проявами.
Відомо лише кілька хвороб із Х-зчепленим успадкуванням домінантного типу. Одне з них – гіпофосфатемічний рахіт. Хоча на це захворювання страждають обидві статі, у чоловіків захворювання протікає важче. Деякі рідкісні Х-зчеплені захворювання розвиваються майже виключно у жінок, оскільки гемізиготний стан по даному гену у плодів чоловічої статі призводить до смерті. До таких відноситься нетримання пігменту, яке проявляється у вигляді ураження шкіри, волосся, зубів та нігтів. Поразка шкіри проходить характерні стадії, починаючи від утворення пухирів на шкірі в дитячому віці, потім з'являються бородавчасті висипання (і зберігаються кілька місяців), які зрештою змінюються ділянками гіпер-і гіпопігментації. Спостерігаються алопеція, гіподонтія, аномальна форма зубів та дистрофічні зміни нігтів. У деяких пацієнтів виявляються аномалії судин сітківки, що викликають схильність до відшарування сітківки ранньому віці, затримка психомоторного розвитку чи розумова відсталість Діагноз хвороби нетримання пігменту встановлюється на підставі клінічних даних та у деяких випадках підтверджується при проведенні біопсії шкіри. У уражених жінок ризик передачі мутантного алелю IKBKG потомству становить 50%. Уражений плід чоловічої статі нежиттєздатний. Передбачуваний відсоток народження живих дітей становить 33% неуражених захворювань дівчаток, 33% уражених дівчаток та 33% здорових хлопчиків.
